Гены второй фазы детоксикации GSTM1, GSTT1 и GSTP1
Вторая фаза детоксикации представляет собой универсальный «конечный путь» превращения ксенобиотиков в хорошо растворимые соединения, которые выводятся печенью (с желчью) и/или почками (с мочой). Как правило, каждый фермент, принимающий участие в реакциях биотранформации метаболитов, способен метаболизировать широкий спектр веществ. Поэтому анализ сочетаний полиморфных аллелей генов системы детоксикации позволяет с высокой вероятностью предположить «быстрый» или «медленный» тип метаболизма ксенобиотиков.
Глютатион-S-трансферазы (GST) относятся к семейству изоферментов, контролирующих конъюгацию различных электрофильных соединений, включая канцерогены и цитотоксические лекарства, с восстановленным глютатионом. Эти ферменты способны к прямому связыванию с такими гидрофобными соединениями, как гемм, билирубин, стероидные гормоны, что позволяет им участвовать во внутриклеточном накоплении и обеспечивать транспорт биологических веществ с ограниченной водорастворимостью. Благодаря каталитической активности и способности к связыванию они участвуют в механизмах защиты клеток от повреждающего действия ксенобиотиков и эндогенных субстанций. В дополнение к этому GST могут накапливаться в тканях опухолей и таким образом обеспечивать резистентность к химиотерапии.
GSTM1 и GSTT1 – генные семейства глютатион-трансфераз mu-класса (GST M) и theta-класса (GST T1) особенностью которых является наличие «нулевых» генотипов – генотипов с двумя аллелями, имеющими протяженные делеции, при которых не образуются полноценные ферменты.
Эндометриозом, мультифакториальным заболеванием, нередко приводящим к бесплодию, страдает от 10 до 55% всех женщин. Исследования наследственной предрасположенности к эндометриозу, проведенные в НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, показали:эндометриоз чаще развивается у женщин с нулевыми аллельными вариантами генов, отвечающих за 2-ю фазу детоксикации ксенобиотиков — глутатион-трансферазы Ml и TI (GSTMI О/О, GSTTI О/О) в сочетании с медленной формой М-аце-тилтрансферазы (NAT-2). Более того, оказалось: пациентки с неблагоприятным сочетанием этих аллелей, страдающие эндометриозом, имеют выраженную резистентность к медикаментозной терапии, особенно при использовании иммуномодуляторов.Тестирование генов системы детоксикации позволяет не только выявить женщин с наследственной предрасположенностью к этому тяжелому заболеванию, но и оценить прогноз его течения, выбрать оптимальную стратегию лечения.
Нулевые аллели (GSTMI О/О, GSTTI О/О) в сочетании с медленной формой плацентарной глутатион-трансферазы (GSNPi) встречаются в 3 раза чаще у женщин, страдающих невынашиванием беременности.
Высокодостоверная корреляция функционально неблагоприятных аллелей генов детоксикации (GSTMI, GSTTI) обнаружена в отношении бронхиальной астмы и хронического бронхита. При наличии в геноме сразу нескольких нулевых аплельных вариантов (GSTMI О/О, GSTTI О/О) вероятность бронхиальной астмы у ребенка возрастает более чем в 10 раз!
Гены системы детоксикации вовлечены и в генез таких заболеваний как рак легкого, цирроз печени.