Гены метаболизма фолиевой кислоты
Показания к назначению молекулярно-генетического анализа на полиморфизм генов метаболизма (MTRR и MTHFR)
- Рождение в семье ребенка с изолированными пороками пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
- Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
- Плановая подготовка к беременности.
- Выявление у пациента гипергомоцистинемии;
- Наличие у пациента ИБС, артериальной гипертонии;
- Наличие у пациента родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии.
1. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T
Функция: Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина. Незаменимой ее назвали потому, что в организме она сама не образуется и должна поступать только с продуктами питания. Метионин содержится в продуктах животного происхождения (в мясе, молочных продуктах, яйцах) и когда организм его переваривает и усваивает, то из метионина образуется гомоцистеин. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.
Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.
У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
При сочетании повышения гомоцистеина крови и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения – заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.
Причина повышенного уровня гомоцистеина крови: Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.
Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Данные о полиморфизме:
- частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%
- частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
- аутосомно-рецессивное наследование
Полиморфизм 677C>T (A223V) широко распространен в различных популяциях и связан по крайней мере с двумя группами многофакторных заболеваний — васкулярными заболеваниями и дефектами развития нервной трубки у плода.
Дефекты в данном гене часто приводят к совершенно различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, перинатальная смерть, васкулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие.
Вариант 677Т, в частности, обуславливает термолабильность фермента и ассоциируется повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови. Повышенный уровень гомоцистеина с считается одним из факторов риска кардиоваскулярных заболеваний.
Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.
У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.
Курение усугубляет влияние варианта 677T.
У носителей двух аллелей Т (гомозиготное состояние) высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии онкозаболеваний (например метотрексата). Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов - низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя.
Клинические проявления:
- гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода;
- дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»;
- преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.
Следует помнить, что данный полиморфизм самостоятельно способен вызывать резистентность 5 фактора к активированному протеину С за счет связывания гомоцистеина с активированным 5 фактором. Это значит, что он может вызывать все клинические проявления мутации Лейден (см выше).
Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
2. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR 66A->G
Функция: Ген MTRR кодирует фермент редуктазу метионинсинтазы (MTRR), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций MTRR является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).
Полиморфизм 66 A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента MTRR.
Результат – функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода — дефектов нервной трубки.
Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма 66 A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.
Полиморфизм 66А->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR.
Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции: G/G - 15-25%, A/G - 40-50%. Преобладающий генотип в популяции: (A/G)